Sbírky představují historii Prahy od jejího vzniku do 20. století. Nejpozoruhodnějším exponátem v hlavní budově muzea na Florenci je Langweilův model Prahy z roku 1834. Součástí muzea je ukázka moderní architektury 20. století, Müllerova vila architekta Adolfa Loose a Podskalská celnice ze 16. století s expozicí historie dopravy na Vltavě a dějin Podskalí.